La tossicità epatica è stata descritta come uno degli effetti clinici dell’intossicazione da MDMA (comunemente nota come ecstasy), nella quale il metabolismo di questa sostanza, da parte del principale enzima epatico che metabolizza le droghe, il citocromo P450 3A (CYP3A), gioca un ruolo importante.
Sebbene molti studi si siano focalizzati sulla forma 2D6 (CYP2D6) del citocromo P450, un gruppo di ricercatori olandesi ha mostrato che anche il citocromo P450 3A (CYP3A) gioca un ruolo altrettanto importante nella bioattivazione dell’MDMA e nella possibile tossicità epatica indotta da questa sostanza. Nello studio, i ricercatori hanno approfondito le interazioni tra l’MDMA e un certo numero di sostanze utilizzate sia a scopo terapeutico che ricreazionale sul CYP3A e sul recettore PXR che gioca un ruolo nel regolare l’espressione del CYP3A e che è stato proposto come un possibile mediatore di protezione nella tossicità epatica. Dagli esperimenti effettuati in vitro è emerso che l’MDMA ha inibito significativamente l’espressione del gene CYP3A4 indotta dal rifampicin (mediatore del PXR umano) o da altre sostanze di uso terapeutico (paroxetina, fluoxetina, clozapina, diazepam, risperidone). Tutte queste sostanze inoltre inibivano l’attività dell’enzima metabolico in funzione della concentrazione della sostanza stessa, e quando in combinazione con l’MDMA, l’inibizione era ancora superiore nel caso della clozapina e del risperidone. Risultava inoltre inibita l’attività del CYP3A4 tanto nei microsomi epatici quanto negli epatociti dei ratti. Questa diminuzione sembra essere dovuta al decremento dell’attivazione del PXR e alla conseguente diminuzione dell’espressione del gene CYP3A e dall’inibizione catalitica dell’attività CYP3A.
Questi dati suggeriscono che in situazione di uso ripetuto di MDMA, in combinazione con altre sostanze anche di uso terapeutico, non si può escludere la comparsa di interazioni avverse dovute proprio alla concomitante presenza di più sostanze che intervengono nel normale meccanismo di funzionamento degli enzimi coinvolti nel metabolismo delle sostanze stesse.

I. Antolino-Lobo, J. Meulenbelt, S.M. Nijmeijer, R.F. Maas-Bakker, I. Meijerman, M. van den Berg, M.B.M. van Duursen, 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) interacts with therapeutic drugs on CYP3A by inhibition of Pregnane X Receptor (PXR) activation and catalytic enzyme inhibition, Toxicology Letters, 2010, Volume 203, Issue 1, 30 May 2011, Pages 82-91